注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的药理毒理

1. 药理 哌拉西林是一种广谱半合成青霉素，对于许多革兰阳性和革兰阴性的需氧菌及厌氧菌具有抗菌活性，它通过抑制细菌的隔膜和细胞壁的合成发挥杀菌作用。三唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，它是多种β-内酰胺酶的强效抑制剂。β-内酰胺酶包括质粒和染色体介导的一些酶，常可引起细菌对青霉素类以及包括第三代头孢菌素在内的头孢菌素类药物的耐药。在哌拉西林/三唑巴坦配方中由于三唑巴坦的存在，增强并扩展了哌拉西林的抗菌谱，使之对许多原先对哌拉西林以及其它β-内酰胺抗生素耐药的产β-内酰胺酶细菌有效。这样，哌拉西林/三唑巴坦复方制剂就具备了广谱抗生素以及β-内酰胺酶抑制剂的双重特征。 微生物学 哌拉西林/三唑巴坦对哌拉西林敏感的微生物以及对哌拉西林耐药的产β-内酰胺酶的微生物均有高度抗菌活性。 革兰阴性菌，包括产β-内酰胺酶和不产β-内酰胺酶的菌株，如大肠杆菌、柠檬酸菌属（包括法氏柠檬酸杆菌，布氏柠檬酸杆菌）、克雷伯杆菌属（包括产酸克雷伯杆菌、肺炎克雷伯杆菌）、肠杆菌属（包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌）、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、雷氏普罗维登斯菌、斯氏普罗维登斯菌、类志贺邻单孢菌、摩氏摩根菌、沙雷菌属（包括粘质沙雷菌、液化沙雷菌）、沙门菌属、志贺菌属、绿脓杆菌和其他假单孢菌属（包括洋葱假单孢菌、荧光假单孢菌）、嗜麦芽黄单孢菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌属（包括卡他布兰汉菌）、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、多杀巴斯德氏菌、耶尔森菌属、弯曲杆菌属、阴道加德纳菌。 体外研究表明，哌拉西林/三唑巴坦与氨基糖苷类抗生素对具有多重耐药性的绿脓杆菌有协同活性。 革兰阳性细菌：包括产β-内酰胺酶和不产β-内酰胺酶的细菌，如链球菌属（肺炎链球菌、酿脓性链球菌、牛链球菌、无乳链球菌、C型、G型草绿色链球菌）、肠球菌（粪肠球菌、屎肠球菌）、金黄色葡萄球菌（对甲氧西林不耐药的金黄色葡萄球菌）、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌）、棒状杆菌属、单核细胞增生性李斯特菌、奴卡菌属。 厌氧菌：包括产β-内酰胺酶和不产β-内酰胺酶的厌氧菌，如：拟杆菌属（包括双路拟杆菌、解糖胨杆菌、多毛拟杆菌、产黑色素拟杆菌、口腔拟杆菌）。拟杆菌属脆弱拟杆菌族（包括脆弱拟杆菌、脆弱拟杆菌普通种、脆弱拟杆菌吉氏种、脆弱拟杆菌卵形种、脆弱拟杆菌多形种、脆弱拟杆菌单形种、脆弱拟杆菌不解糖种）。还有，消化链球菌属、梭杆菌属、真杆菌族、梭状芽胞杆菌属（包括难辨梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭状杆菌），费氏（韦荣）球菌属以及放线菌属。 药敏试验方法 和所有其他抗菌药物的推荐意见一样，应当定期向医生提供体外药敏试验结果的报告，介绍院内和社区获得性病原菌的药敏概况。这些报告有助于医生选择最有效的抗菌药物。 稀释法： 采用定量方法测定抗菌药物的最低抑菌浓度（MICs），根据这些MICs可以估计细菌对抗菌药物的敏感性。MICs的测定应当采用标准化操作，标准化的方法要采用稀释法(肉汤稀释法或琼脂稀释法)或者类似的方法，标准化的接种菌量和标准化的哌拉西林和三唑巴坦粉剂浓度，MIC值应当用连续稀释的哌拉西林浓度和固定浓度4μg/mL的三唑巴坦联合来测定。得到的MIC值应当根据表1中的标准来判读。 扩散法： 通过测量抑菌圈直径的定量方法也可以获得可重复的细菌对抗菌药物的药敏结果。此类标准化方法之一，需要使用标准的接种菌液浓度，这种方法使用浸有100μg哌拉西林和10μg三唑巴坦的纸片来测定细菌对哌拉西林/三唑巴坦的敏感性。纸片扩散法的判断标准见表2。 厌氧菌药敏试验方法： 对于厌氧菌，可以用参考的琼脂稀释法测定细菌对哌拉西林/三唑巴坦的敏感性。 报告为S (“敏感”)表示病原菌能被血液中常规给药所达浓度的抗菌药物所抑制。报告为I (“中介”)提示结果可疑，如果细菌对其他临床备选的药物也不是完全敏感，则需要重复试验。这一分类意味着，在药物生理性浓集部位感染或可高剂量给药情况下，可适用于临床治疗。这一分类也提供了一个缓冲范围，以防止细微的、未得到控制的技术因素引起结果判定上大的误差。报告R (“耐药”)表示病原菌不能被血液中常规给药所达浓度的抗菌药物所抑制，应该考虑选用其他药物治疗。 质量控制 标准化的药敏试验方法需要采用质量控制菌株，以控制试验操作技术方面的问题。标准的哌拉西林/三唑巴坦粉剂应当达到表2所注的数值范围。质控菌是特异菌株，具有与耐药机制及其基因表达有关的内在生物学特性。这些用于微生物学质量控制的特殊菌株没有临床意义。 2. 毒理 致癌、致突变和对生殖能力的影响 哌拉西林/三唑巴坦、哌拉西林或三唑巴坦尚未在动物中进行长期的致癌作用研究。 哌拉西林/三唑巴坦 哌拉西林/三唑巴坦在微生物致突变试验中浓度高达14.84/1.86μg/平板时结果为阴性。哌拉西林/三唑巴坦在期外DNA合成实验(UDS)中浓度高达5689/711 μg/mL时结果为阴性。哌拉西林/三唑巴坦在哺乳动物点突变（中国仓鼠卵巢细胞HPRT）实验中浓度高达8000/1000 μg/mL时结果为阴性。哌拉西林/三唑巴坦在哺乳动物细胞（BALB/c-3T3）转化实验中浓度高达8/1μg/mL时结果为阴性。体内实验中，哌拉西林/三唑巴坦静脉给药剂量达到1500/187.5 mg/kg时不诱导大鼠的染色体畸变，该剂量相当于以体表面积计算的人用每日最大推荐剂量(mg/m[sup]2[/sup])。 哌拉西林 哌拉西林在微生物致突变实验中，浓度高达50 μg/平板时结果为阴性。在浓度达到200μg/纸片的哌拉西林作用下，未发现细菌的DNA损伤(Rec实验)。哌拉西林在UDS实验中，浓度达到10，000μg/mL时结果为阴性。哺乳动物点突变实验(小鼠淋巴瘤细胞)中，哌拉西林浓度≥2500μg/mL时结果为阳性。哌拉西林在细胞(BALB/c-3T3)转化实验中，浓度达到3000μg/mL时结果为阴性。体内实验中，哌拉西林静脉给药剂量达到2000mg/kg/d时不诱导小鼠的染色体畸变，剂量达到1500 mg/kg/d时不诱导大鼠的染色体畸变。小鼠的剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m[sup]2[/sup])的一半，大鼠的剂量按体表面积计算与人用每日最大推荐剂量(mg/m[sup]2[/sup])相似。另外一项体内实验中，大鼠静脉用哌拉西林剂量达到2000 mg/kg/d时没有显性致死作用，该给药剂量按体表面积计算与人用每日最大推荐剂量(mg/m2)相似。小鼠静脉用哌拉西林剂量达到2000 mg/kg/d（该给药剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量[mg/m[sup]2[/sup]]的一半）时，这些实验动物的尿液在微生物致突变试验中没有致突变作用。往哌拉西林静脉给药剂量达到2000 mg/kg/d的小鼠腹腔内注入细菌，未发现细菌的突变率升高。 他唑巴坦 他唑巴坦在微生物致突变实验中浓度高达333 μg/平板时结果为阴性。他唑巴坦在UDS 实验中浓度高达2000 μg/mL 时结果为阴性。他唑巴坦在哺乳动物点突变实验（中国仓鼠卵巢细胞HPRT）中浓度高达5000 μg/mL 时结果为阴性。另一项哺乳动物点突变实验（小鼠淋巴瘤细胞）中，他唑巴坦浓度≥3000 μg/mL 时结果为阳性。他唑巴坦在细胞(BALB/c-3T3)转化实验中浓度高达900μg/mL 时结果为阴性。另一项体外细胞遗传学实验（中国仓鼠肺细胞）中，他唑巴坦浓度高达3000 μg/mL 时结果为阴性。体内实验中，他唑巴坦静脉给药剂量达到5000 mg/kg 时不诱导大鼠的染色体畸变，该剂量相当于按体表面积计算人用每日最大推荐剂量(mg/m2)的23 倍。 生殖毒性 在胚胎-胎儿发育研究中，未发现他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦复方制剂静脉给药存在致畸性，但在大鼠母体中毒剂量条件下胎鼠体重轻微降低。 在母体中毒剂量水平，哌拉西林/他唑巴坦腹腔给药与窝仔数轻微减少和轻微骨骼异常发生率升高（骨化延迟）有关。在有母体毒性的同时，还伴发围产期和产后发育受损（幼仔体重下降，死胎增加，幼仔死亡率升高）。 对生殖能力的影响 在对小鼠的生殖研究中，未发现他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦复方制剂在腹腔给药时存在生殖能力损害。